Placentas

Introduction

Le développement de l’œuf fécondé se fait dans l'eau chez les Vertébrés ovipares à fécondation externe ou commence dans les voies génitales femelles chez les ovipares à fécondation interne pour s'achever dans l'eau ou dans l'air. Chez les Vertébrés vivipares l’œuf se développe en totalité dans les voies génitales femelles. Ce dernier cas n'est pas l'apanage des Mammifères, il concerne aussi des Sélaciens, des Téléostéens, des Amphibiens, des Reptiles et même des Invertébrés.

La viviparité se présente schématiquement sous trois formes. Dans la première, la plus simple, il s'agit d'une simple incubation d'un œuf identique à celui d'une espèce ovipare dans les voies génitales femelles, c'est l'ovoviviparité. Dans la seconde, l'embryon peut recevoir une alimentation maternelle sous la forme de lait utérin, en ingérant des œufs ou des embryons frères, c'est la viviparité aplacentaire. Dans la dernière, les apports nutritifs maternels se font au travers d'une annexe embryonnaire particulière, le placenta, c'est la viviparité placentaire. On la rencontre chez quelques Requins (Carcharinidés, Requins-Marteaux), de rares Téléostéens, de nombreux Reptiles (Scinques, Orvet, Vipère Péliade) et surtout chez tous les Mammifères à l'exclusion des Monotrèmes.

Placentas des Mammifères

Lors du développement embryonnaire des Euthériens et des Marsupiaux la première annexe embryonnaire à se former est le trophoblaste ou chorion. L’œuf en gestation des Sauropsides (Oiseaux, Lézards, Serpents, Crocodiles) et des Mammifères monotrèmes (Ornithorynque, Échidné) contient deux annexes embryonnaires richement irriguées assurant les échanges, le sac vitellin et l’allantoïde. Ce sont les vaisseaux de l'une ou l'autre structure qui vont irriguer le chorion et permettre les échanges entre la mère et l'embryon. Chez les Marsupiaux c'est le sac vitellin qui fournit les vaisseaux sanguins alors que c'est l'allantoïde chez les Euthériens.

Les relations entre chorion et utérus sont plus ou moins intimes, depuis une simple juxtaposition des épithéliums dans le placenta épithélio-chorial jusqu'à une intrication des vaisseaux sanguins maternels et embryonnaires dans le placenta hémo-chorial en passant par une juxtaposition dans le placenta endothélio-chorial. A quelques exceptions prés, les Marsupiaux ont un placenta épithélio-chorial. Chez les Euthériens tous les cas peuvent se présenter. Intuitivement on aurait tendance à penser que le placenta épithélio-chorial le plus simple est le plus primitif. Il n'en est rien il est plus parcimonieux de considérer que le placenta hémo-chorial est apparu le premier chez l'ancêtre commun de tous les Euthériens. Les autres types de placenta sont apparus plusieurs fois par convergence. Il semble qu'un placenta hémo-chorial permette une nutrition intense d'où un développement rapide et la naissance de jeunes avec un gros cerveau. A l'inverse la nutrition est moins intense dans le cas d'un placenta épithélio-chorial ou même endothélio-chorial d'où une durée de gestation rallongée. De la sorte les grands Mammifères euthériens peuvent donner naissance à des jeunes de grande taille sans épuiser les ressources de la mère [18].

Être ou ne pas être un syncytium

Au sixième jour de la gestation humaine, L’œuf se fixe sur la paroi de l'utérus (1-conjonctif utérin, 2-épithélium utérin) grâce au trophoblaste (3), 4-bouton embryonnaire, 5-blastocœle.
Le huitième jour, le trophoblaste a perforé l'épithélium utérin. Il est maintenant constitué de 2 couches : une externe dont les cellules ont fusionné pour donner un syncytium c'est le syncytiotrophoblaste (3a) et une interne dont les cellules sont toujours individualisées c'est le cytotrophoblaste (3b). Le trophoblaste est directement en contact avec le conjonctif utérin, situation caractéristique des placentas hémochoriaux et endothéliochoriaux. Dans le cas des placentas épithéliochoriaux le trophoblaste ne fait pas irruption dans les tissus de l'utérus. Le bouton embryonnaire s'est différencié en embryon (4a) et en annexe embryonnaire l'amnios (4b). Les éléments qui vont construire le placenta sont en place : les vaisseaux sanguins de l'utérus (7) et des annexes embryonnaires, le trophoblaste ou chorion (3a et 3b) et les tissus de l'utérus (1 et 2).

Le syncytiotrophoblaste ne se forme pas chez tous les Placentaires. C'est le cas chez beaucoup d'Afrothériens, certaines Chauve-souris, les Primates inférieurs, les Périssodactyles et les Artiodactyles.

La fusion des membranes

En 2000, Sha Mi et ses collaborateurs [16] montrent que la fusion des cellules du trophoblaste humain est due à une protéine qu'ils nomment syncytine. A y regarder de plus près, ils constatent que le gène de cette protéine est identique à celui d'une protéine de l'enveloppe d'un rétrovirus du génome humain, HERV-W, découvert l'année précédente [1]. HERV-W est ce que l'on appelle un virus endogène. Cela mérite des explications détaillées.

Tout d'abord qu'est-ce qu'un rétrovirus? Cette catégorie de virus tel le virus du SIDA a la particularité de pouvoir insérer son génome dans l'ADN du noyau de la cellule hôte. Dans le cas du virus du SIDA la cellule hôte dans laquelle le virus va se reproduire est un globule blanc, le lymphocyte T4. L'ADN du virus inséré dans le noyau va se multiplier avec celui de la cellule. Dans de rares cas le virus loge son information génétique dans l'ADN des cellules reproductrices. Cette fois c'est toute la descendance de l'individu infecté qui portera l'information du virus. Le virus est alors devenu un virus endogène. On estime que 8% de l'ADN humain est d'origine virale [8], soit une dizaine de milliers de virus. Fort heureusement pour nous, l'écrasante majorité a perdu la capacité de donner des particules virales.

Vous savez maintenant ce qu'est un virus endogène, reste à comprendre la nature et le rôle d'une protéine de son enveloppe. L'information génétique d'un rétrovirus est emballée dans deux enveloppes. La plus externe est un fragment de membrane volé par le virus lors de la sortie de la cellule hôte. Cette membrane porte des protéines fabriquées à partir de l'information génétique du virus, ce sont les protéines de l'enveloppe. A quoi servent-elles? Lorsqu'un virus vient au contact d'une cellule les protéines de l'enveloppe se fixent sur des protéines particulières de la membrane et provoquent la fusion de la membrane du virus avec celle de la cellule ce qui permet au virus de pénétrer dans la cellule et de la parasiter. Les protéines de l'enveloppe sont donc des protéines de fusion des membranes.

Vous venez de faire le rapprochement avec le rôle de la syncytine? Celle ci est donc une protéine de virus détournée à son profit par une cellule du placenta pour fusionner avec ses voisines. La protéine a donc acquis une fonction pour laquelle elle n'était pas originellement adaptée ou sélectionnée, on appelle ce phénomène une exaptation. L'information génétique du virus a été intégrée dans celle de la cellule. C'est un transfert horizontal de l'information génétique.

La chasse aux syncytines

Depuis le début du siècle la chasse aux syncytines bat son plein. Elle commence "in silico" en recherchant dans les bases de données des génomes des séquences ressemblant à la syncytine et à des virus endogènes. Si l'on trouve une séquence candidate, on vérifie qu'elle s'exprime dans le placenta, que la protéine produite a des propriétés de fusion des cellules et que l'inactivation du gène bloque la fusion. Les résultats s'accumulant, il devenait évident qu'il n'y avait pas une mais des syncytines différentes chez les différents groupes de Mammifères. Les transferts horizontaux se sont produits de manière indépendante et de nombreuses fois à partir de rétrovirus différents.

Des syncytines où on ne les attendait pas

La Vache!

La présence d'une syncytine (syncytin-Rum1) chez la Vache mais aussi chez la Brebis a de quoi étonner. Ces animaux sont des Ruminants qui appartiennent au groupe des Artiodactyles réputé ne pas avoir de syncytiotrophoblaste. Les Ruminants font preuve d'originalité. Certaines cellules du trophoblaste deviennent binuclées (1) à la suite de mitoses anormales puis elles fusionnent avec des cellules de l'épithélium utérin (4) pour donner des cellules trinuclées (5) chimères dont le matériel génétique est à la fois celui de l'embryon et de la mère. Le phénomène peut se répéter pour donner des plaques de syncytium (6) [2]. Les fusions ne concernent jamais la totalité de l'épithélium utérin. Ce mécanisme aboutit finalement à la formation d'un syncytium non pas du côté embryonnaire mais du côté maternel. Les plaques de syncytium sont situées en face des zones du trophoblaste qui phagocytent les globules rouges maternels [19].

Il n'est pas étonnant de constater que la syncytine a été mise en évidence au niveau des cellules binuclées [5] et qu'elle permet la fusion de ces cellules avec les cellules de l'épithélium utérin.

Qu'allait-elle donc faire chez le Tenrec?

En 2014, profitant du séquençage du génome complet du Tenrec Echinops telfairi, Cornelis et ses collaborateurs [7] ont recherché des gènes candidats pour être des syncytines. Lors de ces recherches "in silico" plusieurs séquences ont été identifiées mais une seule s'exprimait uniquement dans le placenta du Tenrec. Elle possédait toutes les propriétés d'une syncytine. Baptisée Syncytin-Ten1, elle s'est révélée capable de provoquer la fusion des cellules de plusieurs espèces de Tenrecs mais pas de cellules d'Eléphant ou de Lamentin. Sa séquence est d'ailleurs absente du génome de ces deux dernières espèces. Bien, nous avons une syncytine mais le trophoblaste des Tenrec n'est pas un syncytium? C'est vrai mais pas partout. Dans sa partie centrale il y a des plaques de syncytium dans le trophoblaste mais aussi, et c'est peu ordinaire, dans l'utérus qui leur fait face. La syncytine du Tenrec est produite dans ces deux syncytium aussi bien chez l'embryon que chez la mère. Ces zones phagocytent les globules rouges maternels seule source de fer pour l'embryon. Finalement le Tenrec nous fait le coup de la vache mais en mieux!

Et même chez un Lézard

Chez les Squamates (Lézards) la viviparité est apparue 115 fois de manières indépendantes [5]⁠ . Mais la viviparité placentaire seulement six dont quatre chez la famille des Scinques. Cependant l'écrasante majorité des 1700 espèces de Scinques est ovipare et les espèces vivipares sont pour la plupart ovovivipares. Dans le genre Mabuya le placenta est extrêmement spécialisé non seulement dans les échanges gazeux mais aussi dans les échanges nutritifs. Le sac vitellin (le jaune de l’œuf de Poule) étant dénué de réserves, la totalité des nutriments provient de la mère. La paroi de l'oviducte que l'on appellera utérus produit des gouttelettes de lipides qui sont absorbées par les cellules du trophoblastes. Des plaques de syncytium utérins font face aux cellules du trophoblaste dont certaines sont binuclées et géantes. Ces cellules géantes proviennent de cellules dont les mitoses ne se sont pas achevées. Et le syncytium? Vous avez bien lu il est du côté utérin contrairement à la majorité des Mammifères. N'y aurait-il pas une syncytine derrière sa formation? C'est ce qu'ont voulu vérifier Cornelis et ses collaborateurs en 2017 [3]. Comme le génome du Mabuya n'a pas été séquencé, ils ont récupéré et séquencé tout l'ARN produit par le placenta. La suite des opérations a été classique : recherche de gènes de protéines d'enveloppe de rétrovirus et tests de propriété de fusion cellulaire. Une syncytyne a de la sorte été isolée : syncytin-Mab1. Son gène s'exprime dans les cellules de l'utérus lorsqu'elles commencent à fusionner pour former un syncytium et même ensuite. Le gène de syncytin-Mab1 est présent dans le genre Mabuya et quelques genres voisins. Cependant chez ces derniers il n'est pas fonctionnel. Syncytin-Mab1 est la première syncytine mise en évidence en dehors du groupe des Mammifères. La découverte d'un gène de protéine d'enveloppe fonctionnel, percomORF, chez des poissons Téléostéens vivipares laisse penser que ce ne sera pas la dernière [12].

Une syncytine peut en remplacer une autre

Le génome humain contient 2 syncytines fonctionnelles et des séquences ressemblant à des syncytines mais ayant perdu leur propriété de fusion. Par exemple, l'une de ces épaves, EnvR, a subit une mutation qui a introduit un codon stop au beau milieu de sa séquence. La conséquence est une protéine tronquée dépourvue de la partie qui lui permet de s'insérer dans la membrane et donc incapable d'effectuer la fusion cellulaire.

Ces séquences épaves se retrouvent dans le génome d'autres primates mais elles y sont totalement fonctionnelles. La répartition des séquences des syncytines sur un arbre phylogénétique des Primates raconte une histoire mouvementée.

Il y a environ 60 millions d'années deux protéines d'enveloppe sont intégrées dans le génome de l'ancêtre commun de tous les Simiens (1). Elles deviendront les syncytines Syn-2 et EnvV2. Puis, il y a 40 millions d'années, une deuxième phase d'intégration (Syn-1 et EnvR) se produit chez l'ancêtre commun des Catarhiniens (2). EnvR perd rapidement ses propriétés de fusion. Chez l'ancêtre commun des Hominoïdés (Grands Singes) EnvV2 perd ses propriétés de fusion, mais le groupe conserve deux syncytines actives. EnvV2 a passé le relais à Syn-1. Les Cercopithécoîdés connaissent l'inverse, c'est la Syn-1 qui passe le relais à EnvV2. Chez les Platyrhiniens (singes du nouveau monde) EnvV2 perd aussi ses propriétés mais comme il n'y a pas eu de deuxième phase d'intégration il n'y a pas de possibilité de passage de relais. Une hypothèse considère que les passages de relais se produisent depuis l'origine du placenta. Dans ce cadre, les espèces sans syncytiotrophoblaste auraient perdu leur syncytine sans qu'il y ai eu de passage de relai.

Perspectives

Contrairement à ce qui a souvent été écrit le syncytiotrophoblaste n'est pas indispensable au fonctionnement du placenta de tous les Mammifères. S'il est vrai que chez la Souris l'absence de syncytines et de syncytiotrophoblaste provoque l'arrêt de la gestation; les Eléphants, Cochons, Chevaux et autres Ongulés s'en passent très bien. Alors pourquoi supposer que la syncytine est aussi vieille que le placenta? Ce ne serait pas la propriété de fusion des membranes de ces anciennes protéines d'enveloppe qui aurait été déterminante mais leurs propriétés immunosuppressives. Elles sont capables de bloquer la réponse immunitaire de l'hôte. Ors un embryon et son placenta sont étrangers à l'organisme de la mère. Ce sont des parasites qui devraient être rejetés par le système immunitaire. L'intégration d'une protéine de membrane d'un virus aurait contribué à empêcher le rejet de l'embryon en gestation en bloquant la réponse immunitaire. Dans cette hypothèse la fusion des membranes ne serait qu'un effet secondaire [9]. Hypothèse séduisante mais il faut cependant remarquer que la tolérance immunologique de la mère vis à vis de l'embryon est un phénomène bien trop complexe pour y voir l'action d'une seule molécule.

Une autre voie est de rechercher la nature du récepteur sur lequel se fixe une syncytine. Connaissant celui-ci on pourra en déduire les effets moins spectaculaires que la simple fusion. Chez les espèces sans syncytiothrophoblaste il est probable qu'il existe des molécules semblables aux syncytines n'ayant pas ou ayant perdu leur propriété de fusion mais activant des récepteurs vitaux pour la gestation.

Jouez avec les séquences

Téléchargez le fichier syncytines.zip et décompressez le dans un répertoire

Ce fichier contient les séquences d'acides aminés de syncytines et de virus endogènes au format faa dans des répertoires explicites et des banques. Le répertoire "banques" contient un fichier "a_lire.txt" qui donne des informations sur la classification des espèces citées dans les banques. Ces séquences sont destinées à être utilisées avec le logiciel en ligne geniegen2 de P.Cosentino.

Geniegen2

Geniegen2 est très facile à utiliser. Voici quelques instructions:

Charger un fichier: "Fichiers" > "Charger des séquences" puis sélectionner la séquence choisie.

Aligner des séquences: cocher les séquences à aligner puis "Actions" > "Aligner les séquences". Les séquences alignées apparaissent au bas de la fenêtre.

Obtenir un phénogramme: sélectionner et aligner les séquences puis "Affichage" > "Phénogramme (arbre)" L'arbre apparait dans une fenêtre.

Les banques

envelop_retrovirus_PRO.fasta (sélection de protéines d'enveloppe de rétrovirus) et syncytin_PRO_b.fasta (sélection de syncytines) permettent de montrer qu'une syncytine et plus proche de certaines protéines d'enveloppe de rétrovirus que d'autres syncytines.

syncytin_PRO_a.fasta+syncytin-1_Hominoides_PRO.fasta+syncytin2_Simiens_PRO permettent de construire le phénogramme des syncytines, syncytin_PRO_a.fasta contient plus de séquences que syncytin_PRO_b.fasta.

syncytin-1_Cercopithecoides_PRO.fasta et syncytin-1_Hominoides_PRO.fasta, un simple alignement des séquences permet de comprendre pourquoi la syncytine 1 est inactive chez les Cercopithécoides.

ERVV-2_PRO.fasta, EnvV2 est une syncytine active chez les Cercopithécoides mais non chez les autres Simiens, pourquoi? si la réponse est simple dans la plupart des cas avec des pertes d'acides aminés au milieu de la séquence elle l'est moins chez Cebus, Callithrix et Hylobates. La comparaison des séquences des Cercopithécoides montre que le tronçon 269 à 485 est très conservé. C'est là que se trouvent le site de clivage (vers l'acide aminé 310), le peptide de fusion et la portion transmembranaire de la syncytine EnvV2.