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publié le : 09/02/2020
  

Génétique du développement

Nous allons faire une excursion dans la jungle de la génétique du développement. Soyez attentif ou vous risquez de vous perdre.

Mutants

Commençons par quelques expériences et observations sur des Souris mutantes chez lesquelles il faut rechercher les parties du membre qui ont été modifiées ou ont disparu.

A et C Souris de génotype sauvage,
B et D Souris double mutant Hoxa13 -/-, Hoxd13 -/- [7]

A et C Souris de génotype sauvage,
B Souris double mutant Hoxa11-/-, Hoxd11-/-,
D Souris triple mutant Hoxa10-/-, Hoxc10-/-, Hoxd10-/- [4]

Chaque segment du membre est contrôlé par des gènes Hox:

  • Hoxa13 et Hoxd13: main et pied
  • Hoxa11 et Hoxd11: radius, ulna/tibia, fibula
  • Hoxa10, Hoxc10, Hoxd10: humérus/fémur
  • Les gènes Hox

    Les gènes HOM de le Drosophile et Hox de la Souris [2].

    Les 4 complexes Hox de la Souris [13].

    Chez la Souris, il existe une quarantaine de gènes Hox groupés en 4 complexes (HoxA, HoxB, HoxC, HoxD) chaque complexe étant situé sur un chromosome différent. Ils constituent une famille multigénique formée par duplication génique et même duplication chromosomique.

    Les gènes du complexe HoxB s'expriment les uns après les autres, de la tête vers la queue dans l'ordre où ils se trouvent sur le chromosome qui les porte. Ils définissent l'axe antéropostérieur de l'animal. Les gènes du complexe HoxB sont homologues des gènes HOM de la Drosophiles qui ont des structures et des fonctions très semblables.

    Dans le membre de la Souris les gènes du complexe A s'expriment également les uns après les autres de la base vers les doigts: Hoxa10 dans le l'humérus (ou le fémur), Hoxa11 dans le radius et l'ulna (ou le tibia et la fibula) et Hoxa13 dans la main (ou le pied). De la sorte le membre pousse de la base vers l'extrémité.

    Localisation des gènes des complexes HoxA et HoxB au cours du développement embryonnaire du membre chez le Danio, la Roussette et la Souris.
    future position: 1-du poignet, 2-de la main, 3-du pouce. [11] [1]

    Les gènes du complexe Hox D par contre s'expriment de l'avant vers l'arrière de la patte ce qui défini l'axe antéro-postérieur. Puis, dans ce qui sera la main ou le pied, le sens d'expression s'inverse mais défini toujours un axe antéro-postérieur avec à l'avant une zone où seul s'exprime Hoxd13. C'est là que se formera le pouce. Chez les Poissons comme le Danio ou la Roussette on retrouve le même gradient mais la deuxième phase n'existe pas.

    Pour les gènes HoxA on retrouve cette opposition. Chez les Tétrapodes Hoxa13 s'exprime uniquement dans ce qui sera la main, Hoxa11 uniquement dans l'avant bras tandis que chez les Poissons les zones d'expressions sont totalement ou partiellement superposées.

    Chez les Poissons et les Tétrapodes les gènes Hox fonctionnent différemment. Est-ce le reflet d'un mécanisme de contrôle différant?

    Le contrôle de l'activité des gènes Hox

    Contrôle des gènes HoxD chez la Souris et le Danio. [10] [6] [13] [12]

    Chez la Souris il existe 2 groupes de gènes activateurs des gènes Hox.

  • Le premier groupe situé du côté 3' du chromosome agit le premier et il est responsable de la formation de l'humérus (fémur), du radius (tibia) et de l'ulna (fibula). Il active les gènes dans l'ordre de d1 à d13 avec une intensité décroissante de d1 à d13.
  • Le deuxième groupe situé du côté 5' agit ensuite, il est responsable de la formation de la main (pied) en activant les gènes de d13 à d10 avec une intensité décroissante de d13 à d10.
  • Chez le Poisson Danio les deux groupes existent mais le groupe 2 possède moins de gènes et il est bien moins efficace que chez la Souris. En conséquence la main ne se forme pas.

    Les gènes Hoxa des Tétrapodes sont également différents de ceux des Poissons. Chez les Tétrapodes, les nombreuses mutations subies par Hoxa13 semblent l'avoir rendu capable d'inhiber le fonctionnement de Hoxa11 d'où la répartition si particulière de l'expression de ces deux gènes: Hoxa13 dans la main, Hoxa11 dans l'avant-bras. [8]

    Le hérisson et le polydactyle

    Sonic le Hérisson.

    En recherchant des mutants chez la Drosophile, Nusslein-Volhand remarqua une petite larve au corps couvert d'épines évoquant l'aspect d'un Hérisson, hedgehog en anglais, d'où le nom qu'elle donna à la mutation : hedgehog [9]. Les recherches ultérieures montrèrent qu'il y avait des équivalents de ce gène chez les Vertébrés. Il y eut le gêne Hérisson du désert puis le gène Hérisson indien, enfin un jeune chercheur original baptisa le troisième Sonic Hedgehog (SHH) en référence au héro du jeux vidéo de Sega. Inutile de dire que ce manque de sérieux choqua une partie de la communauté des généticiens. [14] Fermons cette parenthèse ludique pour voir les effets de ce gène sur le développement du membre.

    Expression du gène SSH chez une souris normale en A, chez une souris polydactyle en B, patte de la Souris polydactyle à 7 doigts en C. La partie antérieure du bourgeon est en haut des images [3].

    A-Souris de génotype sauvage, B-Souris mutant SHH-/- [5].

    Chez une Souris où le gène SHH est normal celui-ci s'exprime à l'arrière du bourgeon de la patte. La protéine qu'il produit diffuse dans le bourgeon ce qui fait que sa concentration diminue de l'arrière vers l'avant: c'est un marqueur de l'axe antéro-postérieur. Chez une Souris mutante polydactyle, le gène SHH s'exprime à l'avant et à l'arrière. S'il est inactif, il y a un seul doigt à la main, le doigt I (pouce) et seul le radius existe. Le gène SHH contrôle donc la formation de l'ulna et des doigts 2 à 5.

    Dans le détail les mécanismes sont un peu plus compliqués. D'une part le gène SHH est activé par les gènes HoxD, d'autre part il n'agit pas seul mais en antagoniste du gène GLI3 et de la protéine qu'il produit. GLI3 est formé en forte quantité à l'avant du bourgeon et en quantité décroissante en allant vers l'arrière, il s'oppose à la formation des doigts 2 à 5 et favorise la formation du doigt 1 et du radius.

    Et chez un Poisson? Vous ne serez pas étonné d'apprendre que cela ne se passe pas de la même manière. Dans un premier temps SHH s'exprime à l'arrière du bourgeon mais également GLI3 puis SHH cesse de s'exprimer [11].

    Les modalités de l'expression des gènes Hoxd, Hoxa et Sonic hedgehog sont différentes chez les Poissons et les Tétrapodes. La génétique renforce l'idée que la main et le pied sont des formations nouvelles apparues chez les Tétrapodes.

    Comment fabriquer des pattes à partir de nageoires >>

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    créée le : 09-05-2019     modifiée le : 09-02-2020     visites depuis le 31/10/2015
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